第六章 遗传物质的改变与人类变异

 

  组成人体的诸多性状都是受染色体上单基因或多基因控制的。性状的发生、发展和最终达到的状态,都是在遗传物质所编排的程序控制下完成的。因此,染色体在遗传中发生的任何变化,都将会引起它所控制的性状产生不同程度的改变。这种改变致使亲、子两代产生不相同的性状,而且能遗传给下一代。这类因遗传物质的改变而引起的性状变异,称为可遗传的变异。

  有些性状虽说受染色体上的基因控制,但它在形成中会受到环境因素的影响。在形成和发育中,虽然遗传物质没变,但因环境条件的改变,性状也能改变,变异的性状只表现于当代个体。这样一些因环境改变而引起的变异,称为不遗传的变异。例如,一对双生子,一个好动,一个好静,动者身体强健,四肢发达,静者略差一畴。这对双生子间的差异,不会在下一代中表达,只会影响该个体的生活史,他们性状的改变与遗传物质无关,属不遗传的变异。

  本章重点从染色体畸变、基因突变和重组变异三个方面来探讨由于遗传物质的改变而引起的人类可遗传的变异。

 

第一节 染色体畸变

 

  作为遗传物质的载体——染色体,在遗传过程中,一方面可能会因受到较大的损伤而发生形态、结构的改变;另一方面,由于染色体的不分离而引起染色体的增多或减少,出现数目上的变化。染色体数目和结构的异常,称为染色体畸变(chromosomalaberration)。染色体畸变的类型概括如下:

 

一、染色体数目的改变

 

  人和自然界中的其他生物一样,染色体的数目在遗传过程中是相对稳定的,但在一些特殊情况下,也可发生增多或减少的变化。染色体数量上的增加或减少称为染色体数目的改变。

  如前所述正常人生殖细胞中的全部染色体为n=23条染色体,正常体细胞为2n=46条染色体。若染色体数目的变化是以染色体组n为单位增加,形成的个体为多倍体,这种变化称倍数性变化;若是某些对染色体增加或减少1至数个,形成的个体为非整倍体,这种变化称非倍数性变化。

  (一)倍数改变

  倍数性改变是指人体细胞中发生了增加整套染色体组的变化。倍数性变化分成许多类,见表6-1。


 

  1.多倍体(polyploid)体细胞中含有二个以上染色体组的个体称多倍体。该个体的染色体数为3n=69、 4n=92条染色体等。3n又称三倍体,4n称四倍体。

 

  在人类中完全是3n的个体是致死的。三倍体胎儿夭折的主要原因是在胚胎细胞有丝分裂中,形成了3极或4极纺锤体,使染色体多少不等地分散在3个或4个赤道板上,导致分裂后期和子细胞内染色体不规则的分布(图6-1);破坏了子细胞中基因间的平衡,由此严重地干扰了胚胎或胎儿的正常发育。这些个体能活到临产或出生者仅报导有数十例。存活下来的个体一般都是2n和3n的嵌合体。这些个体都具有智力低下、并指、半侧肥大或萎缩等发育异常。在流产儿中,3n个体十分常见。

  全身为4n的个体较罕见。文献中曾报道过一名伴有严重的多发畸型的活产婴儿。但4n和多n细胞在一些肿瘤组织,如肝、支气管上皮、子宫内膜、膀胱上皮、骨髓细胞、瘤组织和培养细胞中却常见。

  2.多倍体细胞的发生机制 多倍体细胞的形成是比较复杂的,不同的多倍体形成机制不同。可能的途径有:

  (1)双雄受精:即两个精子同时进入一个卵子内,形成3n合子,最后发育成3n个体。

  (2)双雌受精:即在减数分裂时,卵细胞因某种原因未能形成极体,或第二极体与卵核结合,因而卵子中得以保留有两组染色体,受精后形成三倍体合子(这一机制的可能性较大),全身为3n的个体多由此造成。

  关于四倍体的起源可能有两条途径,一是在形成精子或卵子的减数分裂时,整组染色体均未发生分离,结果形成二倍体精子或卵子。若两个二倍体配子结合,则产生四倍体。因产生二倍体配子的概率极低,两个二倍体结合的概率更低,所以可能性不大。另一条途径是一个二倍体合子在第一次有丝分裂时失误,细胞未分裂,造成两个核的染色体存在于同一个细胞中而形成四倍体(图 6-2)。

 

  若第二条途径中二倍体合子有丝分裂失误发生较晚,则形成2n/4n嵌合体。

  多n细胞的形成也有两种可能:

  ①细胞在进行有丝分裂时,核分裂而细胞质不分离。

  ②核内复制,核膜不分裂而染色体复制或纺锤体缺陷,细胞未能分裂成子细胞。多发生在肿瘤细胞中,使肿瘤细胞中多达数个染色体组。

  (二)非倍数性改变

  非倍数性改变是指染色体发生个数上的增加或减少的变化。非倍数性改变的基本类型见表6-2。

  1.单体(monosomic)单体用2n-1表示,即某对染色体减少了一条,性染色体和常染色体都有单体型,主要见于性染色体单体型,性染色体单体型多由于X染色体丢失所造成。例如,Turner综合征,其核型为45,XO。

 

  按理,X染色体较大,含遗传物质较多,如果丢失对人体形成的影响应该很大,但有部分X单体型(即核型为45,XO)能存活,根据Lyon假说,在女性卵子形成间期的细胞核里,只有一条X染色体有活性,另一条则处于“失活”状态,这就意味着能起转录作用的X染色体只有一条,也许这就是少数X单体型能存活下来的主要原因,但其个体发育仍受一定程度的影响。

  常染色体单体型一般不能存活。只有含遗传物质较少,对生命活动影响较小的个别染色体,如21号、 22号单体可以存活。如果某一对染色体都不存在(2n—1—1),则为缺体(nullisomic),人类的缺体型实际上没有发现,因为人类经受不起一对同源染色体的缺失。

  2.三体(trisomic)三体用2n+1表示,即某对染色体增加了一条(图6-3)。

  遗传物质的减少可引起性状改变,同样遗传物质的增加,也会引起性状变异,三体又可分为常染色体三体和性染色体三体,常染色体三体以13、18和21号染色体为常见。

 

  目前除了17、19号染色体尚未见报道外,其余各对染色体的三体均有报道。

  性染色体三体型有47, XXX、 47, XXY、 47, XYY三种,表型一般都正常,身高多在180cm以上,多数能生育,但性格不稳定,易冲动,智力正常或接近正常,有些个体发育迟缓,肌肉无力,有智力和精神缺陷。三体中增加的染色体如部分缺失,则称部分三体。

 

  3.多体(polysomy)三体以上称多体,仅见于性染色体。如性染色体四体,48,XXYY和性染色体五体49,XXXXX、49,XXXYY、49,XXXXY,六体型也有报道,多体因增加一至几条染色体,导致基因的大量增加,破坏了原有基因之间的平衡,引起各种严重畸型,表型异常愈加明显。

  4.非倍数性改变的发生机制 染色体非倍数性改变的发生机制,目前还不太清楚,一般认为有以下二种:

  (1)染色体不分离:细胞分裂时,染色体不分离,是造成非倍数性改变最常见的原因,常染色体和性染色体均可发生不分离现象,不分离现象发生于生殖细胞的第一次减数分裂和第二次减数分裂(图6-4)。

  (2)分裂后期迟滞:在有丝分裂后期,染色体向两极移动时,一条染色体行动缓慢,不能和其他染色体一同进入新细胞,以致在分裂末期形成细胞核时,这个迟缓的染色体未能进入核内,遗留在细胞外,最后消失,结果一个细胞是单体,一个细胞是正常二倍体(图6-5A)。

  关于个别染色体行动迟缓的原因,目前尚未查明,有人通过实验观察和染色体结构分析,发现结构异常的染色体在分裂后期,常出现染色体不分开、行动迟缓,在分裂末期很难并入新的细胞中。

  (三)嵌合体(mosaic)的形成

  1.嵌合体 是指个体具有二种或二种以上不同染色体组的细胞系组成,通过对多倍体的研究,发现了许多出生时成活的个体多为 2 n/4 n的嵌合体。嵌合体中,性染色体嵌合现象较常见,以46, XX/46, XY为例,即组成人体的细胞群,既含有性染色体XX的细胞,又有含性染色体XY的细胞,是两种或多种细胞系的混合体。此外,还有XY/XO、XX/XXY、XO/XYY等嵌合的细胞独立存在,出现了性别不明显的个体,就是人们通常所说的“阴阳人”。

  美籍波兰田径明星斯泰拉·瓦尔什,是1932年美国洛杉矶奥运会女子百米金牌的得主,就属于 XY/XO嵌合体。这位“女人”100m跑的成绩为11s9,一生中打破了一系列世界女子田径纪录,在她死后,经遗传学检查发现,瓦尔什主要是XY细胞,但也有少数XO细胞,从染色体组成情况看,虽然“她”有女性的外貌,以女性的身份生活在社会上,但应属男性。她具有男性发达的肌肉,皮下脂肪薄,因而在女选手中,她的田径成绩是超群的。这种现象在以前的体育大赛中,并不罕见,这种嵌合体所造成的变异,容易导致对男女运动能力判断失误,影响体育运动的公正性。

  2.嵌合体形成机制 嵌合体的形成有两种可能。

  (1)受精卵卵裂时,发生染色体不分离或染色体丢失(图6-5):受精卵第一次卵裂时,染色体不分离,产生的子细胞均为不平衡者,其中单体可能死亡,若染色体不分离发生在第二次卵裂,则留下正常和三体细胞系,单体细胞死亡,其余发育成嵌合体;染色体丢失也会造成个别染色体数目异常而出现嵌合现象。在有丝 

  分裂的后期,染色单体的迟留(anaphase lagging)使本应向子细胞移动的某一染色体(此时为单体状态)丢失,未能随其他染色体一起移动而进入任何一个子细胞,这样就导致某一细胞少了这条丢失的染色体。随着该细胞的分裂增殖,就会有一群此类细胞的产生。

  (2)不规则受精:一个卵子同时与两个精子结合形成一个三倍体合子,在以后有丝分裂中,三极纺锤体上染色体分布不规则,由此形成 3 n/2 n/n三种细胞系的嵌合体,单倍体细胞系不存活,留下3n和2n细胞系,形成3n/2n嵌合体,或者受精时,一个卵子和两个精子结合形成3n细胞系,一个极体又和一个精子结合形成2n细胞系,结果形成3n/2n嵌合体(图 6-6)。

  3.嵌合体的类型 嵌合体的类型一般包括两种。

  (1)异源嵌合体(heterologous mosaic):卵子分出较大极体后,卵和极体各自受精,极体与一个精子受精发育成二倍体细胞系,卵子与两个精子同时受精发育成三倍体细胞系,两个起源不同的细胞系联合成一个胚胎,由此形成的机体,称为异源嵌合体(图 6-6A)。

  (2)同源嵌合体(homologous mosaic):同一合子发育成不同的细胞系所组成的个体,称为同源嵌合体(图6-6B)。

 

二、染色体结构的畸变

 

  染色体是基因的载体,染色体数目的变化可以引起人体性状的变异;染色体结构的改变导致基因上遗传信息的改变,同样也会引起人体性状的变异。

  人体细胞中的染色体,在体内外各种因素的影响下,可发生染色体或染色单体的断裂(breakage),结果每一断裂产生两个断裂端。这些断裂端可以重新愈合,又可发生不愈合。因此,断裂的染色体有三种存在状态:

  第一种,保持原状,不愈合,没有着丝粒的染色体断裂段(segment)最终丢失。

  第二种,同一断裂的两个断裂端重新愈合或重建(restitution),恢复到原来的染色体结构。

  第三种,某一断裂的一个或两个断裂端,可以跟另一断裂所产生的断裂端连接,引起非重建性愈合(nonrestitution union),结果出现多种染色体结构异常,其中有缺失、重复、倒位、易位等主要表现形式。

  (一)缺失(deletion

  1.缺失 指染色体上的某一区段及其带有的基因一起丢失而引起变异的现象。

  1963年法国首先发现猫叫综合症的病儿。这种人哭似猫叫,并伴随着神经系统机能缺陷,随着年龄的增加,这一特征会逐渐消失。这种病的异常可达50项之多,但每个人的异常只有其中一部分,常见的就是精神发育迟缓,成人智商一般低于20,肌张力过低,至成年转变为肌张力过高,圆形的面部,两眼间距过长,外眼角下倾,造成这种异常的原因,就是第5号染色体短臂缺失了一段。人体中每一号染色体都可以发生缺失,比较常见的为4p- 5p-18p-18q-21p- 21q-等部分缺失,且各与一定的综合征相联系,如果染色体缺失的太多,引起不寻常的表现型,甚或致死。

  2.缺失类型 缺失主要有两种类型,一种是端部缺失,另一种是中间缺失,端部缺失只涉及一次断裂,中间缺失则需要两次染色体断裂。在这两种类型中,都形成一个有着丝粒的比原来染色体短的染色体和一个无着丝粒的染色体片段。在细胞分裂过程中,有着丝粒的染色体将保留下来,无着丝粒的片段将丢失(图67)。

 

  3.缺失的细胞学检测 通过细胞学检测,发现中间缺失的染色体,在减数分裂前期I,当同源染色体联会时,常会出现环状突出,这是因为正常的染色体上没有配对的区段被挤了出来,端部缺失,如缺失的区段较长,则在粗线期可能看到配对的同源染色体末端长短不一(图68),较短的端部缺失和较小的中间缺失,用细胞学方法进行测定比较困难。

 

  (二)重复(duplication

  1.重复 指染色体上增加了相同的某个区段因而引起变异的现象,称为重复。象多倍体、多体型、部分多体型,以及部分三体型等,都可看成重复。但重复一般多指染色体上个别区带或片段的重复。重复可以发生在同一染色体的不同位置上,通常由同源染色体间非对等交换产生(图69),如果同源染色体的非姊妹染色单体,在不相等的位置上各发生一次断裂,重新愈合后就将形成两条正常、一条重复和一条缺失的染色体。

 

  染色体重复了一个片段,这额外片段上的基因也随之重复,与缺失效应相比,重复的遗传效应不明显,但重复太多也会影响生活力,甚至造成死亡。

  有一婴儿56天患支气管炎住院,以后经常感冒发烧,而且智力低下,1.6岁仍不会喊爸,不能坐,不认识父母,特殊的面容,染色体检查核型为46 XX7p+,即 7号染色体短臂部分重复而其他染色体正常(父母核型正常),7号染色体在7p13处断裂,另一条染色体在7p137p22处断裂,p13p22片段插入7p13断裂处,而造成多处性状异常。

  2.重复类型 重复基因的排列顺序可以是相同的,称串联重复(tandem repeat),也可以是反向的,称反向重复(invertedrepeat)。常见的是串联重复(图610)。

 

  3.重复染色体的细胞学检测 重复染色体经细胞学检测,可以发现与缺失有类似的情况。重复的染色体在减数分裂前期I染色体配对时,可见到重复区段由于配不上对而被突出出去形成重复环(图611)。

 

  (三)倒位(inversion

  1.倒位 指染色体上某一区段连同它带有的基因序列发生180°的倒转并引起变异的现象。

  倒位虽然没有改变染色体上的基因数,但改变了基因顺序和相临的基因位置,因而在表现型上产生某些遗传变异,主要变异特征有生长发育迟缓,智力低下,语言障碍,动作行为异常,肌张力减退,斜视,皮纹异常等。

  2.倒位类型 由于倒位区段的位置不同,可分为臂内倒位(paracentric inversion)和臂间倒位(pericentric inversion)。臂内倒位是指倒位区段发生在染色体的一个臂上。臂间倒位是指倒位区段涉及包括着丝粒在内的两个臂的倒位(图612)。

  人类臂内倒位尚未见报道,臂间倒位比较常见,如1234 5 7 8 9 10 11 12 13 15 17 18 19 21号染色体及XY染色体,都曾见到臂间倒位。

 

  3.倒位染色体的细胞学检测 臂内倒位和臂间倒位都可以通过倒位杂合体减数分裂前期I同源染色体联会的情况进行细胞学测定,如果倒位区段较长,则倒位区段进行配对,而不倒位的部分配不上对(图613AB)。倒位区段不是很长,通常可形成倒位圈(图613C)。

  (四)易位(translocation

  1.易位 指两对非同源染色体之间发生某个区段转移的畸变现象。两对非同源染色体之间发生某个区段转移,改变了正常的连锁群,使原来同一染色体上的连锁基因经易位分离而表现独立遗传,或者原来的非连锁基因结合出现连锁遗传现象,通过旧性状的分离与新性状的重新组合,便会产生新的变异。

 

  慢性粒细胞白血病是易位的一个实例,它是一种血液恶性肿瘤,患者中年后,出现全身乏力、胸痛、关节疼及其他异常,致病原因就是第22号染色体之一的长臂发生断裂,断片大多数易位于第9号染色体的长臂上,患者核型为46 XX(或XY), t9q22q)。

  2.易位类型 如果是一个染色体的片段单一地转接到非同源染色体上,则称简单易位(simple translocation)或转移(shift),这种情况较少见,比较多的是两个非同源染色体之间的互换片段,称为相互易位(reciprocal translocation)。类型如图614所示。新生儿中发生相互易位者约占12/1000

 

  相互易位的区段可能是等长的,也可能是不等长的,如果这些易位都保留原有基因数,只改变易位区段在染色体上的相对位置,对基因作用和个体发育一般无严重影响,又称平衡易位(balanced translocation)。

  反复流产夫妇染色体核型分析结果表明,夫妇中一方染色体畸变是造成流产的重要细胞遗传学因素,其中平衡易位是流产夫妇的主要染色体异常类型,约占染色体异常者的83.33%,流产次数与染色体异常有平行关系,即随流产次数的增加,夫妇一方染色体异常有相应增高的趋势。染色体的平衡易位对生殖作用起着不良影响,平衡易位携带者表型正常,但由于减数分裂和同源染色体配对时可产生不平衡配子,不平衡的程度越大,流产机会越多。因为新生儿接受一条易位衍生染色体,从而造成某个易位节段的缺失或多余,破坏了基因间的平衡,易引起胎儿畸型发育,给后代健康带来严重危害。

  3.易位染色体的细胞学检测 相互易位的杂合体在减数分裂前期I,同源染色体联会的粗线期,呈“十”字型图像(图615A)。配对易位断点就在“十”字形中心,到了终变期,“十”字形图像因交叉端化而变成4个染色体构成的“四环体”,到了中期“四环体”在赤道板上有三种可能的排列形式,不同的排列形式决定着后期I的不同分离(图615BCD),B图像为邻近式分离,产生配子不育;C图像是交替式分离,产生可育配子;D图像也是邻近式分离,配子不育。

 

第二节 基因突变

  基因突变(mutation)是指基因的碱基对组成或排列顺序发生改变,一般从染色体结构上看不出来,又称“点突变”(point muta-tion),突变总是使一个基因变成它的等位基因,并且产生一种新的基因型上的差异。例如,人类的ABO血型就由一个基因突变成它的等位基因所致。目前已知道的就有上百种单基因发生突变,其结果以一种方式或几种方式影响人的行为,导致人体形态、生理生化、智力等性状的改变。

 

一、突变的概述

 

  自然界中的一切生物都会不断地发生基因突变,在自然情况下产生的突变,称自然突变或自发突变(spontaneous mutation);由人们有意识地利用一些理、化因素诱发的突变,称诱发突变(induced mutation)。无论哪种突变,都可导致新基因的产生和新性状的形成。

  (一)突变体表型改变的种类

  突变引起的表型改变是多种多样的,从明显的表型特征分析看,分为以下几种类型:

  1.形态突变型(morphological mutant泛指形态改变的突变型,据Morch1949)调查,在94075个活产儿中,有10例软骨发育不全患者,其中2例亲属之一也是本病患者,其余8例的双亲正常,可以认为是新突变的结果。这表明形成这类儿童的两个配子中,有一个配子发生了显性突变,从而导致形体改变。

  2.生化突变型(biochemical mutant没有形态效应但导致某种特定生化功能改变的突变型,突变主要影响生物的代谢过程。如粘多糖沉积病(mucopolysaccharidosis)为一组进行性的粘多糖代谢障碍,其特征是酸性粘多糖类(glycosamine glycans)在各种组织沉积,造成患者面容粗犷,骨骼变化(多发性骨发育不良,关节活动受限),智能发育不全,内脏(肝、脾、心等)损伤,角膜混浊等多种损害。

  人体的各种代谢过程,都是在酶的催化下完成的,而酶(生物活性蛋白)的生物合成是受基因控制的,基因通过控制酶的分子结构或生成速度来调节酶的合成。因此,代谢缺陷,是由酶结构的缺陷或者是酶生成数量的异常而产生。

  3.致死突变型(lethal mutant能造成个体死亡或生活力明显下降的突变型,致死突变可分为显性致死和隐性致死。显性致死在杂合态时即有致死效应,而隐性致死则要在纯合态时才有致死效应,一般以隐性致死的突变较为常见,例如镰形细胞贫血症的基因就是隐性致死基因突变。致死基因的致死作用,可以发生在不同的发育阶段。

  4.条件致死突变型(condition lethal mutant指在一定条件下表现致死效应而在另外条件下能够成活的类型。例如,半乳糖血症是一种糖代谢的先天性缺陷,明显的不能将己糖代谢为半乳糖,因为半乳糖血症患者没有半乳糖尿苷-1-磷酸转化酶的活力。当食物中有半乳糖时,由于缺乏这种酶,结果半乳糖-1-磷酸在体内积聚,体液中大量半乳糖可形成糖醇-半乳糖醇,导致婴儿体重增加缓慢,智力发育迟缓,肝肿大并最终硬化,在晶状体中发生白内障,严重者则在婴儿期死亡。但如能及时发现,给患儿喂食完全没有半乳糖的食物,加之及早进行治疗,就能进行正常的生长发育,个体不会出现死亡现象。

  (二)突变的一般特征

  1.突变的可重复性 突变的可重复性是指某种突变总是有一定频率,即在一定时间内突变可能发生的次数。一般来说,自发突变的频率是很低的,比较稳定。突变率以每一个配子每个位点每代产生突变体的个数表示(或每代每个基因产生的突变体数)。生物种类不同,其基因的突变频率有所不同。人类基因突变频率平均约为10-510-8,由于突变率低,故有时用100万配子(或基因)突变次数来表示,或10万至1亿个配子中有一个发生突变。例如,人类血友病基因的突变率是2030×10-6,据估计,人类有5万至10万个结构基因,目前发现的单基因病或异常性状仅有3 000多种,即仅有5%~6%的结构基因发生了致病性突变,而且这些突变的结构基因都有一定的频率,这说明不是每个结构基因都有同等机会发生突变。表63为人类几种病变基因发生的次数。

 

  人体基因的突变频率在一定条件下都相当稳定,但各种诱变因素却能大幅度的提高突变频率。

  2.随机性 基因向哪个方向突变是随机的,不论是对细胞或个体,或是对所影响的表型变异均是随机的。

  3.可逆性 基因突变的过程是可逆的,如基因A可突变成等位基因a。反之,等位基因a也可突变回基因A(图613), Aa突变称为正突变,aA突变称为反突变,正、反突变的频率是不一样的,常常是正突变的频率高于反突变频率。

 

  4.多方向性 基因突变的方向是多向的,如基因A可突变为等位基因a1a2a3,从而a1a2a3构成复等位基因(图614)。

 

  人类的ABO血型是复等位基因的典型例证之一,ABO血型是由3个复等位基因决定的,即IAIBiIAIBi都是显性,而 IA IB之间没有显隐性关系,又称并显性,所以由它们组成的6种基因型个体只呈现4种表现型。这就是由一个基因发生了两次不同方向的突变所形成的。但基因突变的多方向性是相对的,并不是可以发生任意的突变,这主要是由于突变的方向首先受到构成基因本身的化学物质的制约,一种分子是不可能漫无限制的转化成其他分子的。

  5.突变的有害性与有利性 多数事例表明,突变不利于生物的生长发育,人类各种遗传病,多数就是在进化过程中经基因突变而产生的,<sub>A<它严重地危害着人类的健康,基因突变多数是有害的,这是因为人体的遗传基础——基因型,经历了长期自然选择的结果。因此,使得人类从外部形态到内部结构,包括生理生化状态及其与环境条件的关系等方面都具有一定的适应意义,而突变打破了这种协调关系,干扰了内部生理生化的常态。因此,大部分突变对人体的生存是不利的,一般表现为生活力和可育性的降低以及寿命的缩短等。但基因突变的有害性并不是绝对的,有些突变性状对人类的生存是有利的。

  (三)突变发生的时期

  突变在个体发育的任何时期都可以发生,发生在生殖细胞中的突变频率往往较高,而且是在减数分裂晚期,性细胞形成前较晚的时候为多,体细胞突变,在不同组织中也是独立发生的,突变发生的时期不同,产生的结果也不一样(表64)。

 

 

二、基因突变的检出

 

  人体突变基因的检出用系谱分析(pedigree analysis)和出生调查法,一般常染色体隐性突变难以检出,因为一个隐性性状的出现,很可能是由于两个隐性杂合体的婚配,而不是隐性突变的缘故。相反显性突变的起源就比较容易检出,只要遗传方式规则,一个家系中,如果一个人有一显性突变性状,而他(或她)的父母是正常的,这就表明是一个新的突变,如果显性性状的遗传方式不规则,双亲之一可能带有这个基因,但没有表达出来,这样显性性状的起源就难以确定。

  图6-18所示的是一个上眼睑下垂的家系,表示显性遗传,从这个家系来看,这个性状的遗传方式规则,但家系中第一个男性患者的父母正常,所以表明是一个新产生的突变。

 

  性染色体显性基因的突变可以从家系分析中检出,而性染色体上隐性基因的突变相对来说就复杂一些,所以对人类突变的检出,最可靠的还是限于显性基因。

  最近有人提出另一种方法,即筛选各种蛋白质或酶的微小变异,使蛋白质的各组份带上电荷,在电场中移动,经一定时间后,观察各组份在电场中的相对位置,通过这种电泳技术,可把某一蛋白质的微小差异检查出来。例如,人的快速泳动和慢速泳动的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶等,这些微小差异都是遗传的,可在家系中一代一代追循,虽然这种差异通常并不产生形态上或生理上的效应,但是这种变异的存在,表明蛋白质中的氨基酸排列顺序可以由突变而改变,这项技术也有它的局限性。因为并不是所有氨基酸改变都可由电泳检出。

  随着分子遗传学的飞速发展,人们对基因的结构有了相当深入的了解,对突变基因可采用基因工程、细胞工程和染色体工程等生物技术进行检测。

 

三、基因突变的诱变因素

 

  引起基因突变的诱因很多,凡能诱发生物体变异的理化条件统称为诱变因素。

  (一)自发突变的诱因

  自发突变是指自然存在的而非人工诱发的一类突变,人类基因的自发突变频率在1.0×10-51.0×10-8之间,人体单基因病大多为自发突变的结果。例如,英国维多利亚王族的血友病,就是一种基因的自发突变。

  关于自发突变的原因,目前还不太清楚,可能与外界因素和内部因素有关,外界因素主要是指自然界中的辐射。如宇宙射线等。实验证明,任何微弱剂量的辐射都具有某种程度的诱变作用。周围环境中各种化学物质,均具有诱变的潜在性,内部因素是指人体内放射性碳、强酸、温度的极端变化及化学药品、某些生理生化过程产生的物质作用等。如人体细胞群中产生的过氧化氢,在过氧化氢酶的作用下,降低了诱变作用,若一旦遇到氰化钾(KCN)则诱变作用又重新提高。

  (二)诱发突变的因素

  1.物理诱变因素 辐射诱变是主要的诱变因素,它包括X—射线、α—射线、γ—射线以及中子、质子。辐射线所含的能量愈大,诱变效率愈高,其中X—射线、γ—射线等是能量极高的辐射,能使轨道上的电子脱离原子,造成电离,所以这些辐射,又称为电离辐射。

  放射性物质对人体危害性很大,20世纪20年代一些制作夜光盘的女工,因常用舌尖舔吸用放射性的镭制作的笔尖,最后大多都患上了白血病和骨癌;通过对日本广岛、长畸原子弹爆炸后的幸存者研究,发现由于暴露辐射的结果,基因突变率增加了。在原子弹爆炸后的幸存者中,离爆炸中心越近的人,其染色体畸变率越高,后来患血友病的可能性越大。

  2.化学诱变因素 从简单的无机物到复杂的有机物,包括现代工业废气、工业反应剂和原料,饮食工业中的佐剂,医药及农药等都有诱变作用,例如,二氧化硫(SO2)是常见的大气污染物,SO2气体吸入人体,在体液中以离子形式发挥生物学作用,接触SO2气体污染的工人,其淋巴细胞染色体畸变率显著提高;细胞姊妹染色单体互换,也显著增高,可使淋巴细胞有丝分裂周期延迟及细胞分裂指数下降,且这些作用有显著的剂量效应关系,如亚硫酸钠在低浓度下仅引起细胞染色单体型畸变,在高浓度下既可引起染色单体型畸变,又可引起染色体型畸变。SO2是人淋巴细胞染色体致断剂和基因毒性因子。

  3.生物诱变因素 生物诱变因素主要指病毒。如麻疹病毒、风疹病毒、疱疹病毒等,它们产生的毒素和代谢产物,如黄曲素等都有诱变作用。

  在病毒诱发的染色体畸变中,单体断裂是主要的,见于水痘、风疹、麻疹、肝炎、流行性腮腺炎、浆液性脑膜炎和无菌性脑膜炎、流行性感冒等病毒感染的患者,除了断裂等局部性损伤外,病毒还可引起染色体膨大、疏松、皱缩、粘连、解螺旋化和粉碎化等一系列变化,其中染色体粉碎化较常见。如仙台病毒、新城疫病毒、流行性腮腺炎、疱疹和麻疹等均能引起这类染色体损伤。

  (三)突变类型

  1.大损伤 染色体畸变中,染色体结构的改变。如 DNA中大段缺失或增加所造成的变化。

  2.点突变 一个基因内部的一个或少数几个核苷酸的增加、缺失或取代。

  3.碱基置换 碱基置换是指DNA分子结构中一种碱基被另一种碱基所代替,使遗传密码子的组成发生的变化,其结果会影响该基因所决定的蛋白质的组成,有的则不起作用。

  如果DNA分子中一种嘌呤被另一种嘌呤取代或一种嘧啶被另一种嘧啶取代,称转换突变。一种嘧啶被任何一种嘌呤取代,或一种嘌呤被任何一种嘧啶取代,则称颠换突变。碱基置换有以下几种类型。

  1)同义突变(cosense mutation):由于一个氨基酸可有二种以上的三联体密码编码。因此,DNA分子中碱基对的取代,虽然可导致某一密码子codon的改变,但它所编码的氨基酸仍然不变,这种突变称同义突变。同义突变在表型上无法识别,因为核苷酸序列的变化,并未引起其基因的产物——蛋白质的一级结构发生变化。

  2)错义突变:DNA分子中碱基对的取代,导致了某一密码子的改变,从而编码另一种氨基酸的突变称错义突变,这种突变可使蛋白质结构改变,最终可能使蛋白质分子完全失活或部分失活,并在突变体的表型上表现出来。

  3)无义突变:DNA分子中碱基对的取代,导致某一密码子变为终止密码子UAGUGAUAA之一的突变,它使翻译过程在此突变位点停止,并只能产生一个失活的多肽片段。

  4)移码突变:DNA分子中增加或减少一个或几个不等于3的倍数的碱基对所造成遗传密码移位的突变。这种突变的效应是改变了密码子的阅读框架,使从突变位点之后的全部密码子的阅读框架都发生了位移,其结果可能是从突变了的密码子开始到信息末端的氨基酸序列完全错误;也可能在信息移位中形成一个无义密码子,只能产生一个无功能的肽链片段。

  619是碱基对替换所造成的错义突变和无义突变。在每一例子中只有下面的DNA链被转录成mRNA,画框的亚单位表示突变地点,①正常转录和翻译;②错义突变导致一个氨基酸代替另一个氨基酸;③无义突变导致早期链的终止;④框移突变,在突变位点之后所有密码子的读框都发生改变。

 

四、基因突变的作用机理

 

  基因突变是由于DNA分子中核苷酸序列的改变,随之基因作用改变,最后导致个体表型的改变。引起基因突变的理化因素很多,但每种诱变因素的诱变机理各有其特异性。

  (一)紫外线诱变机理

  紫外线的波长范围是136390nm,其中对诱变有效的范围是200300nm,而260nm效果最好,它能使原子中的内层电子提高能量,而成为活化分子,由于紫外线带有大约35ER的能量(能量很少,穿透力弱不足以引起物质的电离,属非电离射线),它足以引起一个分子中某些化学键发生断裂、交联而产生化学变化,其主要效应是形成胸腺嘧啶二聚体(图620)。

 

  DNA中嘧啶对紫外线诱变的敏感性要比嘌呤大10倍左右,常见TT二聚体以共价键在相邻的二个碱基间联结而成的嘧啶二聚体,是发生在DNA的同一条链上的两个相邻的胸腺嘧啶残基间形成TT聚体,也可形成TCCC二聚体。大剂量的紫外线照射,能引起DNA双螺旋的局部变性,可使两条互补链上的两个嘧啶残基互相靠近而形成二聚体,从而引起交联。当DNA复制时,两链间的交联会阻碍双链的分开与复制,同一条链上相邻胸腺嘧啶之间二聚体的形成,则会阻碍碱基的正常配对,这样,不是导致复制的突然停止,就是导致在新形成的链上诱发一个改变了基因序列。

  (二) X射线的诱变机理

  人体接受的辐射中,X射线能将原子中的电子激发而形成正离子,它属于电离辐射,经X射线处理后的DNA分子,发现有核酸碱基的化学变化,氢键的断裂,单链或双链的断裂,双链之间的交联,不同DNA分子之间的交联,以及DNA和蛋白质之间的交联而诱发突变,同时电离辐射的能量被水分子所吸收,水分子失去电子变成正离子:

 

  电子若被另一个水分子捕获,这个水分子就变成水的负分子:

H2O+e-H2O-

  刚形成而不稳定的离子立刻分解,形成H°和OH°自由基,当这些自由基和细胞中溶解的氧发生反应后,生成过氧基HO°2,这种氧化物质转移到核苷酸双链中去,能引起DNA分子结构形式的改变,形成碱基类似物,导致碱基置换发生突变。

  一般来说,辐射所含的能量愈大,可使原子轨道上的电子变化以及分子共振态的改变也愈强,因而诱变的效率更高。除X射线外,γ射线也是能量极高的辐射,能使轨道上的电子完全离开原子,而造成电离。

  (三)热的作用机理

  从分子运动学说来分析,在一般情况下,温度升高10℃,化学反应的速率加快12倍,由于温度上升后,碰撞得更加频繁,同时也由于分子变成活化态,使胞嘧啶(C)脱氨基转变成尿嘧啶(U),从而导致碱基对配对错误。因此,热能诱发突变为GCAT转换,个别情况下也可产生GCCG颠换。

  (四)化学诱变剂的作用机理

  有一些化合物,其结构类似碱基,在DNA复制中,引起配对错误,改变了核酸的化学结构而发挥诱变作用,根据化学诱变因素对DNA的作用方式,一般可把化学诱变剂分为以下几类:

  1.烷化剂 烷化剂包括的种类很多,其中有最早发现的化学诱变剂——芥子气,还有在工业上广泛应用的硫酸二乙酯、亚硝基胍,还有亚硝酸乙烯亚胺(E1)、甲基磺酸乙酯(EMS)、亚硝基甲基腺(NMU)、羟胺(NH2OH)等,烷化剂可以直接作用于DNA的碱基和磷酸,使之发生烷化,于是鸟嘌呤与糖的结合键发生水肿,并且从DNA链上脱落下来,经过脱嘌呤(depurination)作用的DNA链上造成碱基缺失,然后在复制过程中进一步发生转换或颠换(图621),最后导致突变形成。

  亚硝酸(HNO2)最明显的诱变作用是脱氢基,使鸟嘌呤变成黄嘌呤,腺嘌呤变成次黄嘌呤,胞嘧啶变成尿嘧啶。在真核生物的细胞中,亚硝酸能使组蛋白和核酸之间形成交联而诱发突变。

 

  羟胺是一种特殊的点突变诱变剂,只诱发产生GC—→AT的转换,在真核生物的细胞中,羟胺及其衍生物诱发产生染色体断裂。

  2.碱基类似物 有些化合物,由于它的结构类似于碱基,使DNA复制中发生配对错误。如5-溴尿嘧啶(Bu)和2-氨基嘌呤(Ap)就有这样的作用,以5-溴尿嘧啶为例:5-溴尿嘧啶是一种碱基类似物,它与胸腺嘧啶有类似的结构,把E.coli培养在含有5-溴尿嘧啶(Bu)的培养液中,菌体里有一部分DNA中的胸腺嘧啶便为Bu所取代,一般DNA中含有Bu愈多,则群体中发生突变的细菌也愈多,而且已发生突变的细菌,以后在不含溴化物的培养液中多次培养,仍旧保持突变的性状,这是因为正常的DNA分子中,胸腺嘧啶和腺嘌呤处在相对的位置上,Bu像所有天然碱基一样,能从一种结构转变为另一种结构。通常BuDNA分子中以酮式状态存在,这时它和胸腺嘧啶一样也能与腺嘌呤配对,但由于5位上的溴影响,Bu有时以烯醇式状态存在于DNA中,当DNA复制到这个碱基时,在它相对位置上便将出现一个鸟嘌呤,而在下一次DNA复制时,鸟嘌呤又按一般情况与胞嘧啶配对,这样原来的AT碱基对转变为GC碱基对,Bu的烯醇式可以与鸟嘌呤配对,所以它有时掺入到DNA,取代胞嘧啶的位置,也可引起碱基对的改变。由GC碱基对改变AT碱基对(图622),这个过程完全是上述过程的回复,因为Bu的烯醇式是比较少见的异构体,所以由GC变为AT要比AT变为GC少得多。

  3.引起移码突变的诱变剂 这一类化学诱变剂能使DNA分子上增减一二个碱基,引起碱基突变点以下全部遗传密码的“阅读”顺序发生改变,从而发生转录和翻译上的错误,导致突变。如吖啶类染料、TRC类的化合物等,其中吖啶类是很重要的诱变剂。

  遗传密码以三个核苷酸为一组,而且是连续的,如果出现缺失或插入核苷酸以后的密码,都将成为错误密码,转译出来的氨基酸都是错误的,甚至提早终止,这种突变型称为移码突变。例如,一个正常的密码编组是……UUUAAAUUU……,当增加一个A时,就使编码顺序改变,成为……AUU UAA U……这样就要引起基因突变,相反,失去一个核甘酸对,将引起同样的遗传后果(图619)。

  吖啶类诱发突变的一个重要特征是:吖啶类化合物所诱发的突变型能用吖啶类来使之回复,但不能有碱基类似物使之回复,这是因为吖啶类引起移码突变是通过增加(+)或减少(-)一个或几个碱基对,所以由增加一个碱基对的突变型,可由邻近一个碱基对的缺失而使遗传密码又回复原来的读法,出现回复突变,这自然不能由碱基对替换完成。

  (五)基因的自然突变机理

  自然突变多指在无人工诱变的情况下,自发产生的突变。实际上自然突变并不是无缘无故发生的,在细胞内环境中,要求一种绝对稳定的条件是不可能的,DNA的复制需要能量,在提供能量中就可能遇到新情况。在自然条件下,总会遇到一些干扰因子(如代谢过程中的某些产物)来影响遗传物质及其复制过程。

  如腺嘌呤一般以氨基(—NH2)的形式而存在,但是它也可以在自然情况下转化成亚氨基(—NH)的形式,这是一种可逆的变化,情形大致如下:

 

  Ai一旦出现,它由于自己分子的性质,不会与胸腺嘧啶配对,而会与胞嘧啶配对(AiC),于是在复制过程中,遗传密码就会发生改变,基因突变就可能出现,原来的AT经复制变成GC,如果原来的密码子是ATT,现在A通过Ai和胞嘧啶配对,终于由胞嘧啶而出现鸟嘌呤,于是成为新的密码子GTT了。

  基因自发突变的另一条途径是CG转化成TA,原来胞嘧啶容易失去一个氨基(NH3)而成为尿嘧啶,分子的变化情况如下(注意分子中的—NH2=0):

  尿嘧啶代替了胞嘧啶以后,在DNA复制中,就会发生有关的碱基置换,即U会与A配对(UA),然后在进一步的复制中,会出现TA配对,这样DNA分子中原来的CG位置就终于变成TA,于是有关的密码子就改变了。

 

  碱基置换的再一种可能途径是胞嘧啶甲基化(methylation)以后(CmeC),会发生进一步的变化,即meC如果失去氨基,就成为胸腺嘧啶了。于是原来的CGmeC转变成TA

 

第三节 基因重组

 

  人体性状的变异,除了遗传物质的改变造成的外,还有另一种情况,就是基因重组,即染色体上的基因重新组合。

 

一、自由组合引起的重组

 

  人的每个体细胞有23对染色体,减数分裂时可使染色体数目减半,所产生的精子或卵子各含有23条染色体,通过减数分裂中同源染色体的分离,非同源染色体间的自由组合,将形成数百万种不同类型的配子,这些精子与卵子的自由组合,将形成数万亿种不同遗传类型的后代,这些还没有包括由于同源染色体间有规律的互换而造成的更多新类型的后代。因此,自由组合所形成的重组予以新生命一个广泛的性状变异范围,为人类遗传性状的多样性提供了丰富的细胞遗传学基础。

  在基因自由组合中,良好性状的组合体将给后代带来优秀的、健康的身体素质,现实生活中,不乏这样的例子,最突出的就是具有优秀运动素质的个体诞生。他们的父母往往在体育运动中没有突出的才能,但后代却成了运动能力极强的体育名星。也有相反的例子,就是父母可能在体育运动中创造出辉煌的成绩,而后代却是一个没有特殊运动才能的普通人,显然父母优秀的运动素质没有遗传给后代。

  意大利学者格莱次盖达对351对孪生儿研究后指出:同卵双生儿中有70%的运动成绩相同,只有6%发生差异,而异卵双生儿中运动成绩相同的只占25%,75%有显著差异,同于一般同胞。这个研究结果表明,同卵双生儿由于遗传物质结构相同,运动能力的相似性大;而异卵双生儿的遗传物质虽然来源于同一父母,胚胎发育的环境也一样,但由于遗传物质重组的差别,而表现出包括运动能力在内的各种性状的变异。

  在人类异常性状中,曾有过CMT与HCM发生自由组合的报导, CMT(charcot marie tooth)又名腓骨肌萎缩症或遗传性神经原发性肌萎缩,多在10~20岁发病,症状是双下肢对称性肌萎缩,腱反射减退或消失,常有家族史,骨遗传异质性,有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁隐性遗传及X连锁显性遗传4种,而HGM(hereditary gyneco mastia)指一种男子女性型乳房症,它始自青春期,除乳房增大呈女性型外,全具男性特征,HGM也具有遗传异质性,有男性限性常染色体显性、常染色体隐性和X连锁遗传等遗传方式。上述两个单基因遗传病的致病基因,在一个家系中发生了自由组合,即出现了GMT伴有男子女性型乳房的患者。

 

二、连锁基因的重组

 

  当基因连锁时,由于染色体在减数分裂同源染色体配对时,出现交叉、互换,导致位于同一染色体上的基因座位发生变化,主要是由于同源染色体的两个非姊妹染色单体间的部分交换,基因座位出现不同于亲本的重组型配子(图6-23)。

  连锁交换与自由组合,总起来称为重组,自由组合和连锁互换是使生物性状发生变异的主流,都是以分离定律为基础,二者的差别是:自由组合的基因由不同源的染色体所传递,而连锁互换由同一同源染色体所传递,自由组合受染色体对数的限制,而连锁互换则受到其染色体本身长短的限制。

 

三、重组的分子学基础

 

  在自然界中,遗传重组形成各种基因组合,通过自然选择,把能产生有利性状的基因给选留下来,使生物不断地向前发展。

  关于基因重组的假说很多,但是有两个模型已受到广泛注意:一个是断裂愈合模型(breakage joining model),另一个是模写选择模型(copy-choice model)。

  (一)染色体断裂愈合模型

  这个模型是Darlington(1973)提出来的,他观察到,在第一次减数分裂前期时,一对同源染色体相互吸引,进行联会;而当每一条染色体分成两个单体时,两对染色体又互相排斥。于是他设想:在联会时,两同源染色体互相缠绕,形成相关螺旋(relation-al coiling),这时染色体内扭力和染色体间扭力保持平衡,但当染色体分成染色单体时,同源染色体间的引力被斥力代替,这时平衡受到破坏,只有当两个非姊妹染色单体在同一点上同时断裂时,平衡才得以恢复,染色单体断裂后,断裂端环绕未断裂的单体旋转,螺旋部分松开。在这个过程中,一个单体的断裂端与另一非姊妹单体的相应断裂端接触,互相愈合,形成重组的染色单体(图6-24),根据这个断裂愈合模型,重组始终是交互的,而且每发生一次断裂愈合后,在所形成的4个染色单体中,必然两个是亲代类型,两个是重组类型。

 

  (二)模写选择模型

  这一模型是Belling(1931年)提出来的,这个模型认为重组是复制的直接结果,复制时以每一亲本染色体为模板,形成一条子染色体。在复制过程中,子染色体可以调换模板,本来是以某一亲本染色体为模板,可以转而以另一亲本为染色体模板。所以,形成的子染色体,一部分以父本染色体为模板,一部分以母本染色体为模板(图6-25),一次减数分裂的结果,产生的4个染色体中,两个是重组类型染色体,两个是亲代类型染色体。

 

 

第四节 遗传物质的改变与人类遗传

 

  一个新生命从孕育诞生到衰老死亡,经历了一个个复杂多变的环境。首先是父母生殖细胞的生成、结合,然后就是合子的生长、发育,最终成为具有父母遗传物质的性状者。性状的表达受遗传物质——基因控制,目前在人体46条染色体中,已有2000个左右的基因被定位在人的染色体上,像决定ABO血型的基因位于9q34、红绿色盲基因位于Xq24Xqter等,这些已清楚和那些未清楚的功能片段,如果发生改变,将导致它所决定的性状出现表达上的异常。

  例如,原发性高血压是常见的心血管病之一,在全部高血压病例中约占85%~90%,并且最近几年有增高的趋势,多数患者早期即出现头疼、头晕、心悸、失眠、紧张、烦燥和容易疲乏等症状。以后病状的出现取决于受累器官的部位和病变情况,其中相当一部分症状与动脉粥样硬化性改变有关。许多研究指出,高血压有明显的家族性,它就是多基因异常表达的结果,而且嗜盐、肥胖等由不同基因控制的遗传性状,均与高血压的发生有密切关系。因此,从这个多基因异常表达的例子看,在人体中无论是错误的遗传信息(即染色体发生结构、数目的改变、基因突变和重组变异),还是正确的信息,在后代都会得到充分的表达。

 

一、染色体畸变的遗传

 

  近几年来肿瘤发病中的遗传日益受到重视。人体肿瘤除少数几种外,几乎都出现染色体异常,不同的癌细胞有不同的染色体异常,同一种癌细胞的染色体异常也往往各异。从染色体数目上看,癌细胞一般都是非整倍体,数目变动幅度很大,是高度不平衡的核型。染色体结构上的改变也是多种多样的,人体癌细胞中染色体畸变的出现,有集中分布在若干条染色体上的趋势。在各种癌细胞中,第8号染色体最常出现畸变,其次是第1357914172122号染色体,而41015161819号染色体很少出现畸变,这就使人们越来越清楚地认识到肿瘤的发生有一定的遗传素质。

  在临床上,已观察到某些染色体的异常与肿瘤之间存在着一定的联系。例如,染色体(G组染色体)的异常与慢性粒细胞白血病、脑膜瘤与22号染色体的缺失、14号染色体的异常与某些淋巴瘤有关。

  又如,乳腺癌是女性主要恶性肿瘤之一,其发病率在我国和一些发达的西方国家有上升的趋势,结合文献报道以及近几年的研究成果显示,乳腺癌常涉及到第1357111317号染色体结构及数目的异常。染色体断裂点1p111q11)、1p133p213q115q116q136q237q2211p1311p15等在乳腺癌中出现的频率较高,它们可能引起肿瘤相关基因DNA序列重排,也可能导致某些染色体DNA丢失,从而在乳腺癌的发生中起一定的作用。

  性染色体畸变多见于数目上的异常,而结构异常引起的异常疾病报道很少,在新生儿中性染色体异常远比常染色体畸变为多,这可能是由于常染色体异常的胚胎死亡率较多的缘故。据临床观察,每700个成人中就有一个性染色体异常的疾病患者。性染色体决定胚胎性别的分化及性腺和生殖器的发生,在亲本生殖细胞的减数分裂过程中,由于性染色体发生缺失、遗失、易位和不分离现象,而导致性染色体畸变,使后代在临床上表现出各种异常的综合体征

 

二、基因突变的遗传

 

  Anderson(1981年)完成了人的mtDNA全长核苷酸序列的测定,由16569个碱基对组成,含37个基因、 2个rRAN基因、22个tRNA基因,13个编码蛋白质基因。mtDNA一般不与组蛋白结合,呈裸露状的闭环结构,mtDNA中各基因排列紧密,无内含子,部分基因出现重叠,突变频率高于核内DNA,缺乏修复能力。

  Wallace等经过20多年的研究,终于在1988年发现了mtD-NA特定的点突变与特定的人类疾病有关,例如,利伯氏遗传性视神经病(LHOH),表现为视神经死亡引起的快速、双侧性中央视力丧失,发病年龄常在20~24岁之间,LHOH是mtDNA上第11 778位的鸟嘌呤被腺嘌呤置换,使精氨酸改变为组氨酸,而mtDNA第8 334位的腺嘌呤变成鸟嘌呤,其点突变位于赖氨酸特异tRNA的TψC环,导致线粒体蛋白质翻译的障碍,使患者出现骨骼肌不自主阵挛,全身性强直阵挛发作与失神发作,晚期出现精神异常,该病常在10~20岁之间发生,又称肌阵挛性癫痫(MERRF)。

  通过前面内容的介绍,结合新近的科研成果,不难看出,人体细胞核中的DNA发生突变,会引起性状变异,人体细胞中的线粒体 DNA(mtDNA)发生突变,同样会引起人类遗传上的变异。

  又如,血红蛋白病中一种是因血红蛋白结构异常造成的,血红蛋白结构异常的主要遗传效应是血红蛋白不稳定和对氧的亲和力改变,进一步改变了Hb的功能和稳定性。目前发现至少有20种氨基酸替换可改变Hb的稳定性,主要表现在使肽链构型发生改变或使血红蛋白分子表面血红素所在位置的构型遭到不同程度的破坏和影响。造成血红蛋白带氧的能力降低,从而使血红蛋白增多或高铁血红蛋白症。

  染色体脆性位点是一类新的遗传变异,是基因决定的染色体特定位点的异常。目前国际上已有1个常染色体和17个X染色体的脆性位点被发现,其中只有脆性位点X与一定的临床症状相关系。

  例如,8个有血缘关系的成员中,4人有脆性位点,其中男性皆有中度至重度智力低下,伴有大睾丸,其脆性X频率从13%~20%,1个女性有1.5%的脆性X,表现智力迟钝。

  目前,已有3000多种不同的临床综合症,归因于一些异常基因的效应,它们在表现和严重程度上相差很大,有一些在出生时就有或不久就表现出来;另一些则要到中年或晚年才表现出来;有一些必然是发展为致命性的,而另一些只引起轻微的伤残。任何器官或组织受到某种不同程度的影响,都会有病理学变化,这些异常性状,通常是以显性性状或是隐性性状来遗传的,有关的异常基因是在22条常染色体中某一条上,或是在性染色体上,即X或Y染色体。在已确定的那些因遗传物质改变而引起的异常性状中,有一半以上定为常染色体显性病症,不及40%定为常染色体隐性病,其余(约8%)主要是X连锁隐性病例,认为是Y染色体上特殊的异常基因引起的病例,至今还没有发现。

  人类遗传物质的改变,导致人体性状的改变,从遗传物质改变的有害性看,改变必然破坏人体原有的规律。但从进化的角度看,变异为进化提供了丰富的材料,一种基因改变越有害,选择的作用就越强,结果这个基因的频率就越低。

  复习思考题

  1.名词解释

  缺失、重复、倒位、易位、基因突变、自发突变、诱发突变、移码突变、碱基置换、转换、颠换

  2.试述生殖细胞和体细胞发生突变时各自对后代性状的影响。

  3.先天愚型患者的染色体数为47,通常是第21对染色体多了一条:

  (1)该患者的生殖细胞经减数分裂后产生什么样结果?

  (2)假如患者和一个正常人结婚,他们后代中正常与患病个体的比例是多少?

  4.人有2n=46条染色体,试写出下列体细胞中染色体的数目:

  (1)单体、(2)单倍体、(3)缺体、(4)三体、(5)三倍体

  5.试说明为什么染色体不分离现象如果发生在卵子形成过程中比发生在精子形成过程中具有更严重的后果。

  6.根据遗传学原理,后天训练所改变的运动素质能否传给下一代,为什么?

  7.为什么缺失和重复的纯合体常表现致死或生活力降低,而易位和倒位的纯合体则表型正常?

  8.在配子形成时发生的显性突变和隐性突变,在表型上表现方式有何不同?

  9.来自正常人的两个白细胞有异常的染色体数,一个有52条染色体,一个有69条染色体,指出哪一个是非整倍体,哪一个是多倍体?