生命螺旋的发现

  遗传物质的结构是怎样的?它是如何传递遗传信息的?生物体又是如何执行遗传指令合成生命物质的?从遗传学20世纪初诞生并走过50年的探索历程后,上述问题的解决就成为生命科学进一步发展的关键。

  20世纪50年代,DNA分子的双螺旋结构模型和蛋白质合成的中心法则诞生了,前者从遗传物质结构变化的角度解释了遗传性状遗传与变异的原因,后者揭示了遗传物质如何构建生命的规律。它们的诞生,标志着生命科学由此进入了分子水平的新阶段,一个新的时代开始了。

发动生物学革命的物理学家   探索DNA双螺旋结构的竞赛 
  遗传信息是如何传递的

 

 

发动生物学革命的物理学家

  1933年诺贝尔物理学奖获得者、奥地利物理学家薛定谔是量子力学理论的创建人之一。第二次世界大战期间,薛定谔逃离了德国纳粹统治下的祖国,来到爱尔兰首都都柏林从事教学和研究工作。他经常到各高等学府举办讲座,内容并不局限于学术领域,更多的是具有科普性质的内容。其中,生命科学的系列讲座特别受到听众的欢迎。1944年,薛定谔把讲稿整理成一本不到100页的小册子《生命是什么──活细胞的物理学观》。书中,他预言了生命科学的理论与方法正面临着重大的突破,生命科学的研究深度将从生命的表面现象和细胞的层次,深入到分子的水平。他还提出将物理学、化学的理论与方法引进生命科学的研究之中。

 
薛定谔(1887~1961)奥地利理论物理学家  因提出量子力学的波动力学方程,获1933年诺贝尔物理学奖。 英文版的《生命是什么──活细胞的物理学观》

  薛定谔写作这本书的目的是想从复杂的生命物质运动中发现未知的物理学定律。这一目的虽然未能实现,但《生命是什么──活细胞的物理学观》一书产生了广泛的影响,一大批年轻的物理学家或物理学专业的大学生被它吸引到生命科学的学习与研究之中,其中就有因建立DNA双螺旋结构模型荣获1962年诺贝尔生理学或医学奖的沃森、克里克和威尔金斯,因发现噬菌体在细胞内增殖过程中的作用荣获1969年诺贝尔生理学或医学奖的卢里亚,因完成世界首次分子水平上的基因重组、创立现代基因工程技术而荣获1980年诺贝尔化学奖的伯格,因发现核糖核酸(RNA)的细胞催化功能而荣获1989年诺贝尔化学奖的奥尔特曼等人。因而,这本书被人们称为从思想上“唤起生物学革命的小册子”。

薛定谔沃森克里克威尔金斯

卢里亚伯格奥尔特曼

探索DNA双螺旋结构的竞赛

  50年代初,人们已普遍承认DNA是最重要的遗传物质,遗传信息就存储在DNA分子多核苷酸链上的4种碱基的特定序列上,进一步阐明其结构和功能已成为迫切的任务。这时,有三组科学家在进行DNA结构的研究,他们是:美国加州理工学院的鲍林,英国剑桥大学国王学院的富兰克琳与威尔金斯,剑桥大学卡文迪什实验室的沃森与克里克。这是一场实力与智慧的科学竞赛。

  鲍林白宫前举行反对核武器的演讲鲍林(1901-1994)是美国著名化学家,1931年就将量子力学用于化学领域,阐明了化学键的本质,这使他后来获得了1954年诺贝尔化学奖。1950年,他首先阐明并发现了氨基酸链的α螺旋状结构。此后,鲍林又投入了DNA结构的研究。他是最早认定DNA分子具有与氨基酸链类似的螺旋结构的科学家,而且研究的环境最优越,但他错误地认为DNA分子是由三股螺旋组成的,这使他误入歧途。

 

英国女生物学家富兰克琳

英国生物物理学家威尔金斯

  英国女生物学家富兰克琳(1920~1958)是最早认定DNA具有双螺旋结构的科学家,并且运用X射线衍射技术拍摄到了清晰而优美的DNA照片,为探明其结构提供了重要依据,她还精确地计算出DNA分子内部结构的轴向与距离。而英国生物物理学家威尔金斯(1916~)则计算出DNA分子螺旋的直径与长度。他们二人还对DNA分子的结构作出了确切而关键性的描述:磷酸根在螺旋的外侧,碱基在螺旋内侧。

  英国剑桥大学国王学院1946年就设立了DNA结构研究室,富兰克琳与威尔金斯拥有充足的经费和先进的技术设备,他们与成功地建立DNA双螺旋结构模型只有咫尺之遥,但却未能跨出最后也是最关键的一步。这一方面是因为他们认为探索DNA结构的惟一途径是使用晶体学和数学计算的方法,拒绝采用建立结构模型的方法;另一方面是由于人际关系等方面的因素。

富兰克琳拍摄珠DNAX射线衍射照片

惟一获得诺贝尔科学奖与和平奖的科学家

  鲍林既是一位在多个研究领域取得重大成果的科学家,又是一个富有正义感的社会活动家。50年代他积极组织和参加反对核武器的和平运动,为此他受到美国政府的传讯与长期监视。1958年他发起并组织了有世界各国上万名著名科学家签名的呼吁书,要求美、苏等国停止核试验,裁减核军备。他因此荣获了1962年诺贝尔和平奖。

 

 在英国剑桥大学国王学院的实验室中,富兰克琳虽然是惟一适合运用X射线衍射技术研究DNA结构的科学家,但她发现自己是处于一种对女科学家充满敌意的环境中,很难与同行们进行讨论与交流,并且她与后来派来做她上司的威尔金斯关系不融洽。富兰克林对DNA的研究工作取得了重要进展,却被有关方面要求停止这方面的进一步研究。1951年她离开了国王学院,到伦敦大学伯克贝克学院从事病毒结构的研究。虽然威尔金斯还邀请她继续参与DNA的研究,但这些因素还是对他们二人的工作产生了不利的影响。在很长一段时期,富兰克林的工作没有得到应有的承认。
  到1951年9月,富兰克琳与威尔金斯在DNA结构的研究上已经非常接近胜利的终点了。就在这时,出现了两个年轻的竞争者。

英国剑桥大学国王学院烟草病毒结构模型 富兰克林逝世后,英国生物化学家克鲁格继续并完成了她的这一研究课题 克鲁格后来荣获了1982年诺贝尔化学奖

 

  克里克(1916~)在大学学的是物理专业,毕业后攻读物理学研究生。第二次世界大战爆发后,他中断学业参军。战后,他受薛定谔的《生命是什么?》一书的影英国物理学家W·L·布拉格(1890~1971)。他因运用X射线衍射技术对晶体结构进行分析方面的成就,1915年获得诺贝尔物理学奖,年仅25岁,是诺贝尔奖历史上最年轻的获奖者。响,转而学习美国生物学家沃森英国生物物理学家克里克生物学,1949年进入剑桥大学卡文迪什实验室师从英国著名分子生物学家佩鲁茨(1914~)攻读研究生。

  1951年,沃森(1928~)在美国获得博士学位后,5月份在一次国际大分子结构研讨会上聆听了威尔金斯关于DNA的X射线衍射研究的报告,引发了他对这一研究的兴趣。9月,他也来到卡文迪什实验室,在英国著名分子生物学家肯德鲁(1917~1997)的手下进行博士后研究。

卡文迪什实验室老楼。该实验室成立于1871年,原是剑桥大学的核物理、粒子物理学研究所。1938~1953年,在W·L·布拉格(即小布拉格)主持下,该实验室将研究领域向固体物理学、射电天文学和分子生物学等方面拓展。童年克里克与弟弟的合影  当时,佩鲁茨与肯德鲁正在合作运用X射线衍射技术研究血红蛋白和肌红蛋白的分子结构。作为他们的学生和助手,克里克与沃森被安排共用一间办公室。两个年轻人都是《生命是什么?》的忠实读者,又都对从分子生物学的角度研究遗传基因感兴趣,于是结成了事业上的合作伙伴。他们决定进行DNA结构的研究。

 

 

 

 

 在三组DNA结构研究人员中,沃森和克里克资历最浅,知识与经验最缺乏,也没有进行过相关的实验,而且DNA结构不是他们的本职研究课题,但他们却在这场科学竞赛中赢得了胜利。美国化学家鲍林与他所建立的蛋白质多肽链α螺旋结构模型。

  克里克与沃森认为:当时的X射线晶体衍射技术水平尚不足以清晰显示生物大分子较为复杂的三维图像,仅靠数学计算,难以确定大分子中所有原子的准确位置。如果设想DNA分子呈螺旋状,则不妨依据X射线衍射图上的几组数据,先构建出分子模型的大模样,再不断调整其中原子排列的细节,直到其与真实分子的衍射图十分接近为止,此时得到的即应是DNA的实际立体结构。

  不久,克里克、沃森得知美国化学家鲍林正是依据结构化学的简单原理,通过构建分子模型的途径,发现了蛋白质多肽链的α螺旋结构。这更使他们确信:解决DNA分子结构之路在于构建模型。

沃森在实验室  1951年11月,沃森听了富兰克琳关于DNA结构的学术报告。沃森和克里克认识到他们要从事DNA的结构分析研究,由于并非他们份内的工作,没有研究经费,也没有从实验中直接得到数据的条件,只能利用别人的数据进行分析,从而建立自己分子结构模型。他们很快就提出了一个三股螺旋的DNA 结构的设想。

  但当他们请威尔金斯和富兰克琳来讨论这个模型时,富兰克琳当即指出DNA结构应是双螺旋,而且他们把DNA的含水量少算了一半。剑桥大学卡文迪什实验室新楼。这里先后诞生了26位诺贝尔科学奖获得者,是世界著名的研究机构。这是由于沃森在听富兰克琳的报告时没有做记录,富兰克琳估算出DNA分子中每个核苷酸是由8个水分子环绕着的,而沃森却用脑子记成了每一段的DNA分子含有8个水分子。于是第一个模型宣告失败。

  1952年12月,鲍林宣布建立了DNA分子的结构模型。但他也犯了与沃森、克里克同样的错误,是一个三螺旋模型。

 

克里克(左二)与肯德鲁(左四)、富兰克琳(右三)、肯德鲁(右一)等人在一次学术会议上的合影。

 

  1953年4月25日,英国著名的科学期刊《自然》杂志发表了沃森、克里克的一篇优美精炼的短文,宣告了DNA分子双螺旋结构模型的诞生。这一期杂志还发表了富兰克琳和威尔金斯的两篇论文,以实验报告和数据分析支持了沃森、克里克的论文。

  这一年,沃森年仅25岁,克里克也只有37岁,尚未获得博士学位。这两个年轻人之所以超越了其他看似更具实力的竞争者,赢得了这场科学赛跑的胜利,是由于他们具有清醒的宏观洞察力、非凡的科学想像力和严密的逻辑思维能力,选择了正确的研究路线,广泛借鉴他人的研究成果并加以综合性的科学思考。

  1962年,沃森、克里克与威尔金斯因研究DNA双螺旋结构模型的成果,共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。

1962年诺贝尔奖的颁奖典礼上沃森、克里克与导师佩鲁茨、肯德鲁的合影。这一年佩鲁茨、肯德鲁也因血红蛋白和肌红蛋白分子结构的研究成果获得了诺贝尔化学奖。英国《自然》杂志1953年4月25日发表了沃森、克里克的论文。

  1952年,奥地利裔美国生物化学家查伽夫(E.chargaff  1905—)测定了DNA中4种碱基的含量,发现其中腺膘呤与胸腺嘧啶的数量相等,鸟膘呤与胞嘧啶的数量相等。这使沃森、克里克立即想到4种碱基之间存在着两两对应的关系,形成了腺膘呤与胸腺嘧啶配对、鸟膘呤与胞嘧啶配对的概念。

沃森(左)、克里克和他们的第一个DNA双螺旋结构模型。  1953年2月,沃森、克里克通过维尔金斯看到了富兰克琳在1951年11月拍摄的一张十分漂亮的DNA晶体X射线衍射照片,这一下激发了他们的灵感。他们不仅确认了DNA一定是螺旋结构,而且分析得出了螺旋参数。他们采用了富兰克琳和威尔金斯的判断,并加以补充:磷酸根在螺旋的外侧构成两条多核苷酸链的骨架,方向相反;碱基在螺旋内侧,两两对应。由克里克夫人、美术家奥迪勒设计的DNA双螺旋结构示意图。两条螺旋带代表两条磷酸-糖链,中间的水平杆代表碱基对,竖立在中央的线表示轴。

  一连几天,沃森、克里克在他们的办公室里兴高采烈地用铁皮和铁丝搭建着模型。1953年2月28日,第一个DNA双螺旋结构的分子模型终于诞生了。

  双螺旋模型的意义,不仅意味着探明了DNA分子的结构,更重要的是它还提示了DNA的复制机制:由于腺膘呤总是与胸腺嘧啶配对、鸟膘呤总是与胞嘧啶配对,这说明两条链的碱基顺序是彼此互补的,只要确定了其中一条链的碱基顺序,另一条链的碱基顺序也就确定了。因此,只需以其中的一条链为模版,即可合成复制出另一条链。

  DNA链的复制克里克从一开始就坚持要求在4月25日发表的论文中加上“DNA的特定配对原则,立即使人联想到遗传物质可能有的复制机制”这句话。他认为,如果没有这句话,将意味着他与沃森“缺乏洞察力,以致不能看出这一点来”。

  在发表DNA双螺旋结构论文后不久,《自然》杂志随后不久又发表了克里克的另一篇论文,阐明了DNA的半保留复制机制。

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遗传信息是如何传递的

 蛋白质是生命体的重要物质。在它的合成过程中,要接收来自DNA的遗传信息。但DNA是细胞核内的物质,而蛋白质却在细胞质中,DNA这样的生物大分子是不可随意穿越核膜进入细胞质的。细胞核内的遗传密码又是如何被带入到细胞质去的呢?1957年,克里克首次提出了蛋白质合成的“中心法则”,即遗传信息的走向是由DNA传递给RNA(核糖核酸),再由RNA传递给蛋白质。第二年,参加法兰西军团时的雅各布他又提出:RNA在把氨基酸携带到肽链进行生物合成的过程中,可能存在一种“受体”。根据这一设想,科学家们很快就在实验中发现这种“受体”是一种转运RNA(tRNA)。

  1961年,法国分子生物学家莫诺(1910~1976)与法国生物化学家雅各布(1920~)合作提出了“信使核糖核酸”(mRNA)的概念,mRNA的作用是从DNA长链上转录所需要的遗传密码片段,成为合成蛋白质的模版。他们的设想也很快得到了证实。由于这一成果,莫诺与雅格布于1965年获得诺贝尔生理学或医学奖。

蛋白质的合成过程细胞核膜的表面有许多核孔,核糖核酸(RNA)正是通过核孔进入细胞质,完成遗传信息的任务。

中心法则示意图

  遗传信息为什么不直接把氨基酸运送到细胞中的DNA那里去合成蛋白质呢?科学家们认为,细胞中的DNA是生物传宗接代的根本,是遗传信息的“原件”,是一张宝贵的“绝密图纸”,千万不能遗失。所以,它只能锁在细胞核中,只允许复印和抄录,不允许带出。此外,细胞核内空间狭小,合成工程不宜在此进行。

  DNA在执行指挥生产蛋白质时,它的双链首先拆开,以其中一条链为模板合成mRNA,这个合成的过程是按照碱基互补原则进行的。转录后的mRNA带有合成蛋白质的全部信息,然后离开细胞核,与细胞质中的小颗粒结合在一起的,这个小颗粒叫“核糖体”。细胞里的蛋白质都是在这个小颗粒里合成的,因此可以说,核糖体是细胞中合成蛋白质的“车间”。

  要把mRNA翻译成蛋白质,还需要一个“译员”,它也必须认识mRNA上的文字——遗传密码,以及蛋白质的文字——氨基酸。这个“译员”就是转运RNA(tRNA),它的工作就是领着特定的氨基酸,来到核糖体那里与mRNA“对号入座”,一个一个的氨基酸被不断地加长,直到完成整条肽链的合成。RNA合成蛋白质的效率是惊人的,有的每分钟可以连接1500个氨基酸。

        转录   翻译
      DNA  ——> RNA ——> 蛋白质

  DNA上的遗传信息先转录成mRNA,在rRNA和tRNA的参与下,将信息再翻译成蛋白质。这就是遗传学中的“中心法则”。

  一份原件(DNA),一张蓝图(从DNA长链上转录的遗传密码片段),一个信使(mRNA),一个车间(rRNA),一个译员和搬运工(tRNA),一条多肽链,当然还有做辅助工作的酶,这就是一个蛋白质合成的全部工序,也是遗传信息的流向图。

  克里克在提出“中心法则”时曾指出,信息是沿DNA-RNA-蛋白质的方向流动的,信息绝不能从蛋白质回到DNA。

逆转录病毒与逆转录酶  接下来科学家们发现,信息从DNA到RNA的流动也能够被逆转,这一现象发生在一组被称为逆转录病毒的病毒中。与艾滋病相关的人体免疫缺陷病毒(HIV)就是一种逆转录病毒。病毒不能独立存在,必须侵入到宿主细胞中,并接管它的细胞机器,这样才能表达自己的基因。逆转录病毒的遗传物质是一条单链RNA。美国病毒学家巴尔的摩在宿主细胞中,为了复制,它先把自己的以RNA为基础的基因复制成一条DNA链(这是正常转录的逆过程,正常转录是从DNA中得到一份RNA拷贝)。在这一过程中形成了一条RNA-DNA双链,然后RNA链分解,DNA再形成双链。这时,病毒基因同宿主细胞的基因是同一种形式,这使宿主细胞毫不知情地接受了它们,将它们与自己的基因同等看待。

  病毒用于催化上述从RNA到DNA的三个步骤的酶叫逆转录酶,它是1970年由美国病毒学家特明(1934~1994)和巴尔的摩(1938~)各自独立发现的。这一发现揭示了生物遗传中存在着由RNA形成DNA的过程,发展和完善了“中心法则”。

 

同一座夏令营中的诺贝尔科学奖获得者

  特明15岁那年参加了杰克逊研究室举办的中学生暑期夏令营。杰克逊研究室当时是美国著名的生物医学研究中心,夏令营是专为有志于科学事业的少年而举办的,以生物学为主题,旨在唤起孩子们研究癌症的兴趣,一批来自大学、研究机构的学者们为孩子们义务讲课,并辅导孩子做实验、解剖小动物。夏令营的活动激发了特明对生物学的好奇心,并连续3年参加了该夏令营。中学毕业后特明报考了斯沃思莫尔大学生物学系,决定从事有关生物学的研究。在他报考研究生那一年的暑假,他再次来到杰克逊研究室夏令营,像当年的学者们一样担任小营员们的辅导员。
  这一期夏令营中,有一名来自纽约的17岁少年巴尔的摩。他也象特明一样,在夏令营中树立了从事生物学研究的理想,并步特明的后尘,考入了斯沃思莫尔大学。后来,这对师生和营友成为事业上的伙伴和合作者,并最终双双登上了1975年诺贝尔生理学或医学奖的领奖台。

    

 特明(右)在夏令营中特明(左排第三人)在夏令营中进行解剖兔子的实验

 

 

 DNA双螺旋结构模型与中心法则是密不可分的,它们以非常简洁明了而又极其优美的表达形式,共同揭开了生物遗传信息传递与生命物质合成的秘密。

  如果说由孟德尔、摩尔根创立的基因遗传学说是细胞遗传学理论的代表,那么DNA双螺旋结构模型的建立则使遗传学完成了由“细胞”水平向“分子”水平的转变,标志着分子生物学的真正诞生,生命科学的历史由此开始了一个新的时代。

染色体与DNA